Відомо, що віруси, які викликають захворювання у людини, кодують одну або декілька протеаз. Ці ферменти відіграють важливу роль в життєвому циклі патогену.
Протеази є ідеальними з точки зору впливу на віруси – здійснюючи розщеплення вірусного поліпротеїну, вони роблять можливим процес їх внутрішньоклітинної реплікації. Препарати, дія яких основана на блокуванні вірусних протеаз, не нові: сьогодні вони успішно застосовуються в лікуванні ВІЛ та вірусного гепатиту С, пише grippua.
Читайте також: Які захворювання у дітей схожі на грип?
В умовах збереження пандемії COVID-19 пошук мішеней у коронавірусу для ефективного медикаментозного впливу є однією з головних цілей в боротьбі з цією глобальною проблемою. Однією з таких стратегічно важливих мішеней є вірус-специфічний фермент 3C-подібна протеаза (3CL pro) SARS-CoV-2 через її роль в його внутрішньоклітинній реплікації.
Що це за фермент і чому саме він обраний в якості медикаментозної мішені – розглянемо в статті.
Будова коронавірусу та значення 3CL протеази
Коронавірус складається з оболонкового білкового капсиду і містить геном у вигляді одноланцюгової РНК з позитивним ланцюгом. Проникнення коронавірусу в клітину здійснюється шляхом зв’язування власного трансмембранного тримерного глікопротеїну (S) з клітинним рецептором – ангіотензинперетворюючим ферментом-2 (ACE2). При вході в сприйнятливу клітину за механізмом рецептор-опосередкованого ендоцитозу підкислення ендосоми сприяє конформаційним змінам в S-білку, що призводить до злиття вірусної оболонки і мембрани ендосоми з подальшим вивільненням вірусної РНК в цитоплазму.
В процесі внутрішньоклітинної реплікації відбувається утворення нового вірусного поліпротеїну, який розщеплюється в 15 ділянках на 16 різних функціональних білків (неструктурні білки, NSP1-16) за допомогою двох вірус-специфічних протеаз:
- папаїнподібної протеази (PLpro)
- хімотрипсинподібної (3LC) протеази (3CLpro), або С30 ендопептидази, яка є головною протеазою коронавірусу, оскільки відповідає за розщеплення 11 ділянок поліпротеїну.
Таким чином, функціональна активність цих вірусних протеаз важлива для реплікації вірусу всередині інфікованої клітини, і тому вони представляють потенційні противірусні мішені.
Однією з особливостей вірус-специфічної 3CLpro є те, що вона не має гомології з будь-якою людською протеазою, тому лікарські молекули, які специфічно зв’язуються з цим вірусним ферментом і пригнічують його, можуть вважатися не тільки ефективними, але і безпечними терапевтичними агентами. При цьому очікуваними лікувальними ефектами є швидке зниження вірусного навантаження і пов’язаної з ним запальної відповіді у інфікованих пацієнтів.
Вплив на активність вірус-специфічної 3CL протеази
Здатність природних сполук (флавоноїдів) впливати на різні вірус-специфічні ферменти було доведено давно. Проведені дослідження підтвердили, що флавоноїди здатні пригнічувати ключові для внутрішньоклітинної реплікації вірусні молекули, такі як ДНК- і РНК-полімерази, зворотну транкриптазу і тимідинкіназу. Крім того, в дослідженнях in vitro з використанням методу молекулярного докінгу продемонстровано пригнічення флавоноїдами – аментофлавоном, апігеніном, лютеоліном і кверцетином – активності вірус-специфічної 3CLpro коронавірусів.
Читайте також: Що таке флавоноїди і як вони впливають на віруси?
Це дало підставу для проведення міжнародних доклінічних випробувань противірусного препарату на основі флавоноїдів , що містить активну (діючу) речовину протефлазід на базі провідних дослідницьких центрів Європи і США. Діюча речовина протефлазід добре відома своїм прямим інгібуючим впливом на вірус-специфічні ферменти: ДНК- і РНК-полімерази, нейрамінідазу, тимідинкіназу і зворотну транскриптазу, що обумовлює її клінічну ефективність в лікуванні інфекційних захворювань, викликаних вірусами, що містять перераховані вище ферменти.
Сьогодні перелік вірус-специфічних молекул поповнився ще одним найменуванням: 3СL-протеазою – ключовим ферментом для пандемічного коронавірусу SARS-CoV-2. Це підтверджує прямий вплив активної (діючої) речовини – рідкого екстракту протефлазід на збудника COVID-19 і робить її перспективною в боротьбі з різними штамами коронавірусу. Наказом МОЗ України від 6 серпня 2021 р. № 1680 затверджено внесення змін до інструкції для медичного застосування українського препарату. Відтепер інструкція містить наукову інформацію про здатність діючої речовини специфічно впливати на вірус SARS-CoV-2 та механізми прямої противірусної дії на цей вірус. Серед противірусних препаратів для дітей на основі флавоноїдів і містить активну (діючу) речовину – рідкий екстракт протефлазід, це сироп Флавовір (зміни внесені в Інструкцію для медичного застосування накозом МОЗ №1922 від 10.09.2021).
Таким чином, пошук вірусних мішеней, аналогів яким немає в людському організмі, відкриває нові можливості в боротьбі з серйозними загрозами для всього людства і сьогодні є пріоритетним завданням систем охорони здоров’я всіх країн. І, відповідь на це питання дає сама природа, що породила коронавірус і створила протиотруту до нього у вигляді природних сполук – флавоноїдів. Будемо сподіватися, що ахіллесова п’ята коронавірусу нарешті знайдена, і скоро людству вдасться приборкати пандемію COVID-19.
Вікторія Талько, імунологиня
Фото: www.freepik.com
